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世界热点论文分析:氟原子的添加艺术

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本文刊载于《科学观察》2012年第7卷第5期P71—P72。如果您喜欢,欢迎订购我刊。© 版权所有中国科学院文献情报中心《科学观察》编辑部。未经许可,不得转载。

John Emsley

英国剑桥大学化学系


如果用氟原子代替某分子中的一个氢原子,则该分子的生物效能,比如,氟化药物的治愈能力以及目前在用的有机氟化杀虫剂的效力,会得到大幅提高。过去10年中,氟化研究一直致力于开发新的化学试剂,用以取代操作困难且有危害性的一些试剂比如HF/SbF5 SF4甚至F2本身。一篇相当有用的有关氟化试剂的简介可通过链接下列网址www.alfa.com/en/docs/Fluorinating Agents.pdf获得。

通过10年研究,有数百篇论文可以证实,氟化试剂可以将氟原子以特定方式连接在有机分子中。许多试剂的活性中心点都是氟原子连接在一个氮原子上或一个硫原子上。表1列出了20102011年发表的有关氟化研究的10篇热点论文。

新试剂

AntonioLukas Hintermann2000年以一篇被引频次大约为220的论文(Angew. Chemie Int. Ed., 39[23]:4359, 2000)开启了氟化之门。该论文介绍了β酮酯的首次催化对映选择性氟化反应,氟化试剂为四氟硼酸盐,又名Selectfluor

由于对氟化反应的极大关注,以致Advanced Synthesis & Catalysis2010年发表了专辑(352[16], 2 November 2010)。该期的4篇综述介绍了4种不同的氟化反应:(1)BrF3(Schlomo Rozen, p. 2691)(2)催化对映选择性氟化反应(Sylvain Lectard, et al., p. 2708)(3)溴二氟乙酸乙酯与二溴氟乙酸乙酯的立体选择性合成(Atsushi Tarui, et al.,p. 2733)(4)三氟甲基化反应(Yan Zheng and Jun-An Ma, p.2745)

该刊的一篇论文位列本期10大化学热点的首位,由韩国顺天乡大学(Soonchunhyang University)Dae Young Kim完成。Dae Young Kim研究小组利用Selectfluor在较温和的反应条件下氟化α--β-酮酯,可得到一种含量高达99%的对映体。反应催化剂是手性的镍复合物。论文#2与论文#6在此基础上,研究了氟化衍生物的对映选择性Mannich反应。

持续升温的氟化反应

Selectfluor也是论文#5的作者Teresa de HaroCristina Nevado选择的氟化试剂。他们利用金作为催化剂,把炔烃转化为α-氟醛与α-氟酮。

来自美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学(JohnsHopkins University)Thomas Lectka发现了一种在催化剂的作用下利用N-氟代双苯磺酰胺(NFS)进行α-氟化的方法。然后,他继续使用它对一定范围内的自然产品进行了氟化,如紫杉醇、胆固醇与维他命D3,产率可达98%,选择性为99% (参阅论文9)

论文#3的作者是日本鸟取大学(Tottori University)Motoi Kawatsura Toshiyuki Itoh。该文也是利用NFS在铁的催化下形成五元环的纳扎罗夫环化反应,单个立体异构体的产率可达90%

论文#4介绍了一种比较热门的氟化试剂:二乙基氨氟硫四氟硼酸盐,又称 XtalFluorE,作为晶体材料,其熔点为83℃~85℃,可以在普通的实验室玻璃器皿中操作,而不产生HF(无定形的种类也有,熔化温度在129℃~132℃之间)

这些试剂的关键部位是 N=SF2,此部分比商业化试剂双(2-甲氧乙基)氨基三氟化硫(又称DeoxoFluor)和三氟化二乙氨基硫(又称DAST)所含有的NSF3要稳定,且更容易处理。

XtalFluorE4家商业公司联合开发:位于加拿大魁北克的“欧米伽化学有限公司”和“晶体工程技术公司”,位于英国柴郡朗科恩的曼彻斯特有机公司,以及位于美国康涅狄格州格罗顿的辉瑞公司。A. LHeureux等人的论文#4利用该试剂将酒精转化成酒精氟化物,将羰基化合物转化成gem-二氟化物。

合适的条件下,传统的氟化试剂四甲基氟化铵可以氟化芳烃,论文#7对此作了相关研究。首先选用了二芳基碘PF6化合物,反应在溶剂比如苯中进行,产率高达86%

未来基本单元

论文#8由比利时根特大学(Ghent University)Norbert de Kimpe领导的研究小组完成。该文报道了二氟溴乙酸乙酯制备二氟哌啶盐酸盐的方法,为将来构建药物分子所需要的基本单元提供了一条路径。强生制药研发公司(Johnson & Johnson Pharmaceutical Research)参与了该项研究工作。

斯洛文尼亚Jožef Stefan研究所的Gaj StavberStojan Stavber主导了论文#10的研究工作。论文内容表明,以水作溶剂或无溶剂的状况下,利用Selectfluor完成氟化反应是可能的。靶物分子是1,3-二羰基化合物,被转换成2,2-二氟取代衍生物。

元素氟有几个独特的特征:原子之间的键较弱,容易打开,但与其他原子键合在一起时,却又较强;具有非常高的负电性,可极大地改变分子的极性,从而改变分子性质。正是由于这些性质,元素氟让化学家们痴迷不已。尽管如此,对于合成化学家来说,他们仍然避免使用氟,万不得已时,要在特殊的装置下才使用。

不过,通过将氟原子嵌入分子所获取的好处也是显而易见的,尤其当这个分子占据着关键位点,控制着病原体与杀虫剂的功能,从而有助于消灭它们。氟原子的存在能够使分子与位点的结合非常紧密。

令人高兴的是,由于新试剂的出现,氟化反应有机会进入了有机合成化学的主流。并且可以预见,今后几年其必将得到较大发展。


翻译:朱海峰 审校:马建华

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